第二节 头孢菌素类

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  头孢菌素类(Cefalosporins)曾称先锋霉素类抗生素。天然品为头孢菌素C。因其毒性大，不见临床应用。以头孢菌素C为原料，给主核(7-ACA)的酰胺基例链及C s链进行修饰，合成一系列的半合成品,见表32-2。

    从化学结构看，与青霉素相比，头孢菌素有两个可供修饰的位点，进行化学修饰的范围更宽，其修饰后可获得更强：生物学特征的药物。
    本类抗生意的特点是：抗茵谱广，杀强力强，毒性低，对胃酸及对β—内酯胺酶较稳定，且对本类药物与青霉素类之间无交叉耐药性现象，但部分头孢菌素可被细菌产生的头孢菌素酶(也为β--内酰胺酶的一种)所灭活。
    按对β—内酰胺酶的稳定性及革兰氏阴性菌的抗菌活力的强弱及对肾脏的毒性，可将头孢菌素分为三代。第一代头孢菌素对青霉素酶稳定，但能为许多革兰氏阴性杆菌所产生的β—内酰胺酶所灭活，对肾脏有一定的毒性。特别与氨基苷类抗生素或强利尿药合用时尤甚；临床应用时局限于革兰氏阳性菌、耐青霉素金葡菌及少数革兰氏阴性杆菌感染；第二代头孢菌素对β—内酰胺酶稳定，对大部分革兰氏阴性杆菌有较强的抗菌活性，其抗菌谱及抗菌活性较第一代广且强，但对某些肠杆菌科细菌如吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌及绿脓杆菌的活性差，对肾脏毒性较弱；第三代头孢菌素对内酰胺酶更稳定，对革兰氏阴性菌的抗菌活性甚强，对绿脓杆菌有良好的疗效，且能一定量地渗入发炎的脑脊液内，对肾脏基本无毒性。

    [抗菌作用与作用机理]

    头孢菌素的抗菌谱与广谱青霉素相似，对革兰氏阳性菌和阴性菌如大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌及螺旋体有效，但对革兰氏阳性菌的作用强，包括对某些耐青霉素金葡菌仍然有效。现有些半合成头孢菌素也对绿脓杆菌有效；对结核杆菌、真菌、霉形体、病毒及原虫等无效。
    头孢菌素在化学结构上有β—内酰胺环，因而作用机理上也同样是阻碍肽多糖的合成，造成细胞壁缺损而呈现强的抗菌作用。因与青霉素作用相似，金葡菌也可产生头孢菌素酶而出现耐药性。只是耐药性产生的速度较为缓慢而弱，两者之间无明显交叉耐药现象。
在表32—2中的头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄及头孢羟氨苄均为第一代头孢菌素。头孢噻吩作用较强。头孢唑啉对革兰氏阴性杆菌特别是大肠杆菌和肺炎杆菌作用最强，对伤寒杆菌、痢疾杆菌、奇异变形杆菌均敏感，而对绿脓杆菌耐药。头孢哌酮和头孢噻无为第三代头孢菌素，对绿脓杆菌比羧苄西林有更强的抗菌活性。头孢噻呋为第三代动物专用头孢菌素类药物。

    [体内过程]

    头孢氨苄、头孢氨羟苄易从胃肠道吸收，可供口服。头孢噻吩、头孢唑啉、头孢哌酮及头孢噻口服不易吸收，只供注射给药。在体内主要分布于细胞外液，不易透入血脑屏障，脑脊液中浓度低。头孢唑啉易在胆汁中浓缩。肾脏排泌是药物主要的消除方式，同时可受丙磺舒竞争而延缓消除。C3去乙酰化在本类药物中占有一定消除意义，肾功能不良时将能使血清半衰期延长。但对头孢哌酮影响甚少。

    [临床应用]

    头孢菌素因价格较贵，在兽医临床上应用有限。主要用于耐药金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及一些敏感革兰氏阴性杆菌引起的严重疾病，如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌及痢疾杆菌引起消化道、呼吸道、泌尿道等疾病，乳牛乳腺炎、犬及猫呼吸道病等。
头孢唑啉是第一代头孢菌素中较好的品种，对革兰氏阳性菌(除部分耐药金葡菌外)的作用超过头孢噻吩，对革兰氏阴性菌作用为本代中最强，对奇异变形杆菌、大肠杆菌及肺炎杆菌有较高疗效。给药后血中浓度高，持效时间长，胆汁浓度高，肌内注射刺激少，对肾脏毒性较轻，因而是伴侣动物临床上常用药。

    [不良反应]

    在医学临床上有过敏反应的报道，兽医临床中少见。头孢噻吩肌内注射刺激强，头孢氨苄、头孢羧氨苄肾功能损伤较甚，肌内注射有刺激性，静脉注射有静脉炎倾向。上述药物肾功能不良时慎用，更不宜与庆大霉素配伍，以免增强毒性作用。