第四节 氨基糖苷类

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    一 氨基糖苷类抗生素的作用机制

    氨基糖苷类抗生素临床应用迄今为止已有50多年，因其具有浓度依赖性快速杀菌作用、与β－内酰胺类抗菌药物产生协同作用、细菌的耐药性低、临床有效和价廉等优点，它仍是目前临床常用药物，广泛用于革兰氏阴性杆菌所致的败血症、细菌性心内膜炎和其它严重感染。其作用机制是通过抑制细菌细胞膜蛋白质的合成并改变膜结构的完整性而发挥强有力的杀菌作用。同时氨基糖苷类快速杀菌作用提示某些细菌致死因素可能在抑制其蛋白质合成作用之前产生。

    二 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的作用机制

    1 药物摄取的减少

    药物摄取的减少主要是由于膜的通透性降低所引起，而基因突变可导致膜的通透性降低，可使能量代谢如电子转运受到影响而减少氨基糖苷类药物的吸收；也可使药物的转运系统缺损而减少药物的摄取量。

    2 主动外排

    主动外排系统作为细菌耐药机制之一，存在于许多细菌中。细菌的主动外排系统主要分为四大类：
    （1）主要易化超家族（major facilitator superfamily, MFS），与哺乳动物的葡萄糖易化转运器具有同源性；
    （2）耐药结节分化家族（resistance-nodulation division(RND) family），包括能够泵出镉、钴和镍离子的转运蛋白；
    （3）葡萄球菌多重耐药家族（staphylococal multidrug resistance(SMR) family），由比较小的含有四个跨膜螺旋的转运器组成；
    （4）ATP组合盒（ATP-binding cassette(ABC)转运器，包括两个跨膜区和两个ATP结合亚单位。

    3 酶的修饰钝化作用

    这是细菌对氨基糖苷类抗生素发生耐药的主要机制。当氨基糖苷类抗生素依赖电子转运通过细菌内膜而到达胞质溶胶中后，与核糖本30S亚基结合，但这种结合并不阻止起始复合物的形成，而是通过破坏控制翻译准确性的校读过程来干扰新生链的延长。而异常蛋白插入细胞膜后，又导致通透性改变，促进更多氨基糖苷类药物的转运。氨基糖苷类药物修饰酶通常由质粒和染色体所编码，同时与可动遗传因子（整合子、转座子）也有关，质粒的交换和转座子的转座作用都有利于耐药基因掺入到敏感菌的遗传物质中去。氨基糖苷类药物修饰酶催化氨基糖苷药物氨基或羟基的共价修饰，使得氨基糖苷类药物与核糖体的结合减少，促进药物摄取EDP-II也被阻断，因而导致耐药。根据反应类型，氨基糖苷类药物修饰酶有N-乙酰转移酶（N-acetyltransferases, AAC）、O-核苷转移酶（O-nucleotidyltrferase ,ANT）和O-磷酸转移酶（O-phospotransferases, APH）。这些酶的基因决定簇即使在没有明显遗传关系的细菌种群间也能传播。

    4 核糖体结合位点的改变

    链霉素作用于核糖体30S亚基，导致基因密码的错读，引起mRNA翻译起始的抑制和异常校读。大量研究表明编码S12核糖体蛋白的rplS基因及编码16S rRNA的rrs基因突变都会使核糖体靶位点改变，使细菌对链霉素产生显著水平的耐药。S12蛋白是30S亚基中的一个组分，主要控制链霉素与30S亚基的结合，它可以稳定由16S rRNA所形成的高度保守的假节结构，Rpsl氨基酸的置换将会影响16S rRNA的高级结构，导致对链霉素的耐药，而16S rRNA结构的改变又破坏了16S rRNA与链霉素的相互作用。

    硫酸阿米卡星

    〖别　名〗: 硫酸丁胺卡那 Amikin

    〖英 文 名〗: Amikacin

    〖功用主治〗:

    硫酸阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素。本品对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等均具良好作用，对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌属等亦有良好作用；对脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、耶尔森菌属、胎儿弯曲菌、结核杆菌及某些非结核分枝杆菌属亦具较好抗菌作用，其抗菌活性较庆大霉素略低。
    本品最突出的优点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会为此类酶钝化而失去抗菌活性。在目前所分离到的12种钝化酶中，本品仅可为AAC(6’)所钝化，此外AAD(4’)和APH(3’)－Ⅲ偶可导致细菌对本品中度耐药。临床分离的肠杆菌科细菌中对庆大霉素、妥布霉素和奈替米星等氨基糖苷类耐药者约60%～70％对本品仍敏感。近年来革兰阴性杆菌中对阿米卡星耐药菌株亦有增多。
　革兰阳性球菌中本品除对葡萄球菌属中甲氧西林敏感株有良好抗菌作用外，肺炎链球菌、各组链球菌及肠球菌属对之大多耐药。本品对厌氧菌无效。
　　本品作用机制为作用于细菌核糖体的30S亚单位，抑制细菌合成蛋白质。阿米卡星与半合成青霉素类或头孢菌素类合用常可获协同抗菌作用。
用于革兰阴性需氧杆菌所致菌血症、下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、烧伤和脑膜炎等。

    盐酸大观霉素

    〖别　名〗: 奇霉素、壮观霉素、淋必治、奇放线菌素、放线壮观霉素、治淋炎 Trobicin

    〖英 文 名〗: Spectinomycin

    〖功用主治〗:

　　本品为链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素，是一新型特效专治淋病的抗生素，对淋病奈瑟菌有较强的抗菌作用。
　　
　　无并发症的淋病、亦用于淋菌性肛门直肠炎等。

    硫酸庆大霉素

    〖别　名〗: 硫酸正泰霉素 Gentamicin，Ganamycin，Gentalin，Cidomycin

    〖英 文 名〗: Gentamicin

    〖功用主治〗:

    本品为氨基糖苷类抗生素。对各种革兰阴性细菌及革兰阳性细菌都有良好抗菌作用，对各种肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌等有良好抗菌作用。奈瑟菌属和流感嗜血杆菌对本品中度敏感。
    对布鲁菌属、鼠疫杆菌、不动杆菌属、胎儿弯曲菌也有一定作用。对葡萄球菌属(包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌)中甲氧西林敏感菌株的约80％有良好抗菌作用，但甲氧西林耐药株则对本品多数耐药。对链球菌属和肺炎链球菌的作用较差，肠球菌属则对本品大多耐药。本品与β内酰胺类合用时，多数可获得协同抗菌作用。
　本品的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。近年来革兰阴性杆菌对庆大霉素耐药株显著增多。
   用于革兰阴性需氧杆菌所致下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、菌血症和脑膜炎等。口服用于敏感菌引起的肠炎、胃炎，术前洁肠。

    硫酸卡那霉素

    〖别　名〗: 卡那霉素A Kantrex，

    〖英 文 名〗: Kanamycin Sulfate

    〖功用主治〗:

    硫酸卡那霉素是一种氨基糖苷类抗生素。对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、普罗菲登菌属、耶尔森菌属等均有良好抗菌作用；流感杆菌、布鲁菌属、脑膜炎球菌、淋球菌等对本品也大多敏感。
    卡那霉素对葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)和结核分枝杆菌亦有一定作用，对铜绿假单胞菌无效。其他革兰阳性细菌如溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属和厌氧菌等对本品多数耐药。
    本品主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成。近年来耐药菌株显著增多，由于某些细菌产生氨基糖苷类钝化酶，使之失去抗菌活性。卡那霉素与链霉素、新霉素有完全交叉耐药，与其他氨基糖苷类可有部分交叉耐药。
　本品主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成。
敏感肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、产气肠杆菌、志贺菌属等引起的严重感染，如肺炎、败血症、腹腔感染等，后两者常需与其他抗菌药物联合应用。

    新霉素

   〖英 文 名〗: Necmycin

   〖功用主治〗:

    抗菌作用与卡那霉素近似，口服治疗婴儿腹泻，中毒性消化不良等，也可用于肠道手术前准备治疗。外用治疗局部感染

   〖注意要点〗:

　 （1）不宜大量体腔内留置给药，因可吸收而致耳、肾毒性和抑制呼吸.
      （2）肠梗阻患者忌用。
      （3）禁用于注射